Η περιοχή που βρίσκεται το μοναστήρι, 3 χιλιόμετρα στα δυτικά της πόλης της Λευκάδας κοντά στον οικισμό Φρύνι, φιλοξενούσε στην αρχαιότητα καλλιμάρμαρο ιερό της θεάς Αρτέμιδος. Στο πέρασμα του από την περιοχή της Νικοπόλεως, στη γειτονική Πρέβεζα, ο Απόστολος Παύλος έστειλε το 63 μ.Χ. στο νησί τους τρεις βοηθούς, Ακύλα, Σωσίωνα και Ηρωδίωνα. Οι τρεις τους κάλεσαν τους Λευκαδίτες στο χώρο εκείνο και κήρυξαν τη διδασκαλία του Ιησού. Έχτισαν αργότερα ευκτήριο οίκο προς τιμή της Παναγίας δημιουργώντας έτσι την πρώτη εκκλησία στο νησί. Ο Απόστολος Παύλος χειροτόνησε το Σωσίωνα πρώτο επίσκοπο Λευκάδος.

Το 332 μ.Χ. ο τότε επίσκοπος Λευκάδος Αγάθαρχος και δύο πατέρες εγκαθίστανται στο ναό, τον επεκτείνουν και χτίζουν τα πρώτα κελιά θέτοντας έτσι τις βάσεις του μοναχισμού στο νησί. Τον 5ο μ.Χ. αιώνα παραγγέλνεται στην Κωνσταντινούπολη η εικόνα της Παναγίας. Ο σεβάσμιος Ιερομόναχος και αγιογράφος Κάλλιστος αναλαμβάνει να τη φιλοτεχνήσει. Η εικόνα θα παρουσιαστεί με θαυμαστό τρόπο μπροστά του σχεδιασμένη «αχειροποίητος» πάνω στο ξύλο και αυτός συμπληρώνει τα χρώματα, γι’ αυτό και θα ονομαστεί Φανερωμένη.

Στα χρόνια που ακολούθησαν το νησί θα γνωρίσει πολλούς κατακτητές και η Μονή θα δεχθεί αλλεπάλληλα χτυπήματα και καταστροφές. Το 1734 μ.Χ και ενώ το νησί είναι υπό Ενετική κυριαρχία, χτίζεται ο κεντρικός ναός στη σημερινή του μορφή. Ο ίδιος αυτός ναός θα καεί ολοκληρωτικά το 1886 για να αρχίσει για μια ακόμη φορά η ανακατασκευή και ανακαίνιση του. Το τέμπλο κατασκευασμένο το 1887 είναι έργο του Ευστράτιου Προσαλέντη ενώ οι εικόνες προστέθηκαν αργότερα, το 1919, και φιλοτεχνήθηκαν από τους αδελφούς Χριστόδουλο και Θωμά Ζωγράφο. Η εικόνα της Παναγίας που υπάρχει σήμερα είναι αντίγραφο της θαυματουργής εικόνας, φιλοτεχνημένο από τον Ιερομόναχο Βενιαμίν Κοντράκη στο Άγιο Όρος το 1887.